Kušinga slimība un sindroms – etiol., patoģen., klīn., dg, th.
Kušinga sindr. ir klīnisks stāvoklis, kuru izraisa jebkuras izcelsmes GK ↑ serumā.
Kušinga sl. ir hipofīzes AKTH ↑, kas izraisa GK ↑.
Etiol.: 1) AKTH atkarīgais Kušinga sindroms: A. Kušinga slimība, B. Ektopiska AKTH sekrēcija (15%), C. Ektopiska kortikotropīna atbrīvojošā hormona (CRH) sekrēcija (10%), D. Jatrogēna medikamenta AKTH 1-24 lietošana 2) AKTH neatkarīgais Kušinga sindroms: A.Virsnieru adenoma, B.Virsnieru karcinoma, C. Virsnieru nodulāra hiperplāzija, D. GK lietošana, 3) PseidoKušinga sindroms, to izraisa alkoholisms (alkohols ↑ GK sintēzi un pavadošie aknu funkciju traucējumi ↓ GK inaktivāciju), aptaukošanās, depresija.
Patoģen.: Virsnieres izdala GK hipofīzes-hipotalāma kontrolē. CRH izdala hipotalāms pēc noteikta diennakts ritma, stresa un citu faktoru ietekmē. CRH veicina AKTH sintēzi hipofīzes priekš. daļā. AKTH stimulē kortizola produkciju. GK ir negatīva atgriezeniskā saite ar AKTH un CRH produkciju. GK iedarbojas uz ogļh. v.m (↓ insulīna sekrēc., aktivitāti → ↓ perifēro audu spēju uzņemt glikozi, veicina glikoneoģenēzi, glikogēna depozīciju aknās), proteīnu metabolismu (katabolisms), tauku depozīciju no perifērijas uz centrālu aptaukošanos, nomāc iekaisumu, neizteiktas aldosterona īpašības (Na retence, K zudums).
Klīn.: Centrāla aptaukošanās, ↑ svars, mēnesveida seja, akne, hirsūtisms, nogurums, vājums, TA >150/90, , amenorrhea, plašas strijas, plāna āda, osteoporoze, skriemeļu kompresijas lūzumi, zilumi pie viegliem sasitumiem, prox. miopātija, glikozes tolerances trauc., sek. CD, ↓ brūču dzīšana, tūskas, poliūrija, polidipsija, personības izmaiņas; bērniem augšanas apstāšanās. AKTH atkarīgā gad. – pigmentācijas!
Dg: 1) Pierādīt hiperkortizolismu: A) kortizola līmenis 24 stundu urīnā (visprecīzākais tests); B) deksametazona supresijas tests (visbiežāk izmanto 1 mg deksametazona ordinēšanu plkst. 23 un kortizola līmeņa noteikšanu nākamajā rītā plkst. 8 – norma < 100 nmol/L), kortizola diennakts ritms (zūd atšķirība starp rīta GK ↑ un kritumu dienas laikā); 2) Izšķirt AKTH-atkarīgo no neatkarīgā: A) Klasiski AKTH atkarīgais Kušinga sindroms atšķiras ar īsu simptomu anamnēzi, pigmentācijām, svara zudumu, hipoK bez iemesla, CD un plazmas AKTH > 200 ng/L; pozitīvs CRH tests: eksogēni ievadot CRH, pieaug AKTH un GK – Kušinga slimība, jo ektopiski veidojumi reti atbild; lielu deksametazona devu ievadīšana samazina kortizola līmeni – virsnieru mikroadenoma (saglabājusies atgriezeniskā saite ar ↑GK); hipofīzes adenomu var neredzēt MRI daudzos gadījumos, jo tās ir mazas; ja nevizualizē adenomu, iespējama sinus petrosus kateterizācija ar AKTH noteikšanu; B) meklē ektopiskus AKTH un CRH avotu - plaušu sīkšūnu vēzis, karcinoīds (plaušās, tīmusā, olnīcās, u.c.), vairogdz. karcinoma, feohromocitoma, pancreas saliņu šūnu tumors: par ektopisku lokalizāciju liecina ↑↑↑AKTH, ↑ kortizols, hipoK, svara ↓, anēmija; Rtg thoracis, CT, Scintigrāfija ar oktreotīdu (somatostatīna analogs); C) AKTH neatkarīgais - ↓AKTH; adenomai - ↓androgēni, karcinomai – var būt ↑ dzimumhormoni, CT liels izmērs, neregulāras kontūras, infiltrācijas vai MTS pazīmes.
Th: 1)Virsnieres adenoma: pirms op. ar metiraponu vai ketokonazolu (abi bloķē kortizola sint.) jāpanāk klīniska remisija - unilaterāla adrenalektomija vienpusējas virsnieru adenomas gad. 2)Karcinoma – op., ja nav izplatītu MTS, pēc op. staru terapija, mitotāns. 3)Virsnieru nodulāra hiperplāzija (AKTH-neatk.) – metirapons, ketokonazols, mitotāns,; bilaterāla adrenalektomija. 4)Kušinga sl. – transsfenoidāla tumora rezekcija (izvēles met.), radioth., medikamenti (bromokriptīns – dopamīna agonists), pēdējā iespēja – bilaterāla adrenalektomija. 5)Ektopiskas lokalizācijas AKTH sekretējoši tumori – rezekcija, ja iespējams, ķīmijth. / radioth., metirapons, ketokonazols, bilaterāla adrenalektomija. 6) Nezināma avota AKTH sekrēc. – GK līmeni kontrolē ar medikam. līdz noskaidro iemeslu. [20% gadījumu pēc bilaterālas adrenalektomijas attīstās Nelsona sindroms (hipofīzes adenoma) - ↓GK→ ↑AKTH – hiperpigmentācijas.
Diagnosticējot Kušinga sindromu nākamais solis ir noteikt hiperkorticisma iemeslu, jo izšķir:
 AKTH atkarīgais Kušinga sindroms:
− Kušinga slimība – AKTH, kortizols(~ 75%)
− Ektopiska AKTH sekrēcija (15%)
− Ektopiska CRH sekrēcija (10%)
 AKTH neatkarīgais Kušinga sindroms:
− Virsnieru adenoma
− Virsnieru karcinoma
− Virsnieru hiperplāzija [1]
Lai noteiktu, vai Kušinga sindroms ir AKTH atkarīgs, jānosaka plazmas AKTH līmenis.
Ja AKTH līmenis plazmā nav nosakāms 2 atkārtotās analīzēs, Kušinga sindroma iemesls slēpjas pašās virsnierēs, jāizdara virsnieru CT.
CT virsnierēm:
 Virsnieru adenomas un karcinomas, kas izraisa Kušinga sindromu ir relatīvi lieli veidojumi un vienmēr ir nosakāmi ar CT.
 Karcinaomas atšķiras ar lielo izmēru, neregulāru kontūru un infiltrācijas vai metastāžu pazīmēm.
 Bilaterāla virsnieru hiperplāzija sastopama AKTH atkarīgā Kušinga sindroma gadījumā.
 Nodulāra virsnieru hiperplāzija – AKTH neatkarīga Kušinga sindroma gadījumā. [4]
Ja AKTH līmenis plazmā ir nosakāms, jānoskaidro, kāda ir AKTH avota lokalizācija, var izvēlēties vienu no diviem testiem:
 Lielās deksametazona devas supresijas tests:
− plkst.2300 p/o 8 mg deksametazona
− plkst.800 kortizola un AKTH līmeņa noteikšana
− Interpretācija:
 kortizols < 5 g/dL – hipofīzes adenoma
 kortizols > 5 g/dL – ektopiska sekrēcija [1]
 CRH (kotikotropīna atbrīvojošā hormona) tests:
− pārmērīga AKTH un kortizona atbilde uz eksogēna CRH ievadīšanu liecina par AKTH atkarīgo Kušinga slimību, jo ektopiskas lokalizācijas AKTH avots uz šo stimulāciju atbild reti. [4]
Ja apstiprinās, ka Kušinga sindroma iemesls var būt hipofīzes patoloģija, izdara hipofīzes MRI: hipofīzes adenoma var būt redzama , bet adenomas bieži ir mazas un nav redzamas MRI. [4]
 ja atrod mikroadenomu vai makroadenomu, ārstē ķirurģiski,
 ja adenomu nevizualizē, veic sinus petrosus kateterizāciju. [1]
Ja augstāk minētie testi liecina par ektopisku AKTH sekrēciju, pārbauda iespējamās ektopiskā AKTH sekrēcijas avotus.
Ektopiskas AKTH sekrēcijas iemesls:
 plaušu sīkšūnu vēzis
 karcinoīds (plaušās, tīmusā, olnīcās, u.c.)
 vairogdziedzera karcinoma
 feohromocitoma
 pankreasa saliņu šūnu tumors [4]
Par ektopisku AKTH sekrēciju liecina:
 AKTH
 kortizols
 hipokāliēmija
 svara zudums
 anēmija [1]
Ja AKTH sekrēcijas lokalizācija neskaidra:
 vienpusēja virsnieres rezekcija
 abpusēja virsnieres rezekcija
 medikamentoza adrenalektomija ar mitotanātu
 konservatīva ārstēšana ar medikamentiem:
− aminoglutetimīdu
− metiraponu
− ketokonazolu [1]
Virsnieru ķirurģija:
 unilaterāla adrenalektomija vienpusējas virsnieru adenomas vai karcinomas gadījumā
 audzēja histoloģiska analīze var būt sarežģīta un nepāliecinoša, bet jebkurš virsnieru veidojums, kas ir lielāks par 6 cm jāuzskata par potenciāli malignu. Arī paaugstināta androgēnu produkcija liecina par ļaundabīgu procesu
 labāku iznākumu nodrošina preoperatīva medikamentoza sagatavošana
 sakarā ar otras virsnieres atrofiju, nereti ir nepieciešama glikokortikoīdu (bet ne minerālkortikoīdu)substitūcijas terapija dažu mēnešu vai pat gadu garumā [1]
Hipofīzes staru terapija:
 radioterapijas nozīme Kušinga slimības ārstēšanā ieņem arvien niecīgāku vietu
 galvenā blakne – hipopituitārisms [1]
Medikamentozā terapija:
 Metirapons – efektīvs 70 – 80% gadījumu, bloķē kortizola sintēzi virsnierēs, 2000-6000 mg/dn
 Ketokonazols – imidazols, 200-1200 mg/dn, samazina arī androgēnu līmeni un holesterīnu, bet palielina aknu transferāzes
 Aminoglutatimīds
 Mitotāns [1]
Kušinga sindroma diferenciāldiagnoze:
Pseido-Kušinga sindroms
 alkohola izraisīts stāvoklis, kas atgādina Kušinga sindromu ar klīniskām pazīmēm un bioķīmiskajiem rādītājiem (AKTH, kortizols),
 pēc ilgstošas alkohola lietošanas pārtraukšanas Kušinga sindroma pazīmes un bioķīmiskie rādītāji izzūd [5]
 adipozitāte ir izteikta un nav centrāla, bet gan vispārēja [1,2]
 steroīdu izdales traucējumi:
− neizteikts kortizola līmeņa diennakts ritms
− nedaudz paaugstināta kortizola izdale ar urīnu [2]
 policistisco olnīcu sidromam ir līdzīgas pazīmes, [1]
 depresīvs ilgstošs stāvoklis arī izraisa steroīdu izdales traucējumus, taču tie nerada Kušinga sindroma klīnisko ainu [2]
Eksogēns Kušinga sindroms
 tiek klasificēts dažādi: kā jatrogēns Kušinga sindroms [2], pie AKTH neatkarīgajiem Kušinga sindroma etioloģijas faktoriem [4],
 izraisa:
− Prednizolons
− Medroksiprogesterona acetāts (ProVera, depo-ProVera)
− arī citi p/o, i/v, lokālie vai inhalējamie glikokortikoīdi [1]