Materails no wwwgudrinieks.lv
Cistiskā fibroze (CF) ir iedzimta multisistēmu saslimšana pieaugušajiem un bērniem, kurai raksturīga galvenokārt elpceļu hroniska obstrukcija un infekcija, kā arī malabsorbcija un tās sekas. Tā ir visbiežāk sastopamā dzīvībai bīstamā recesīvā ģenētiskā patoloģija baltajai rasei. Eksokrīno dziedzeru disfunkcija ir svarīgs patoģenētisks faktors un tā ir iemesls plašajiem, dažādajiem un reizēm maldinošajiem simptomiem un komplikācijām.
CF ir galvenais smagu hronisku plaušu slimību cēlonis bērniem un ir cēlonis lielākajai daļai eksokrīnas pankreatiskas nepietiekamības gadījumu bērnībā. Tā ir iemesls arī daudziem deguna polipozes, pansinusīta, rektāla prolapsa, pankreatīta, žultsakmeņu slimības un insulīnatkarīgas hiperglikēmijas gadījumiem. CF var izpausties ar augšanas traucējumiem un reizēm ar cirozi vai cita veida aknu disfunkciju. Līdz ar to šī slimība jāņem vērā kā diferenciāldiagnoze daudzu pediatrisku saslimšanu gadījumos.
ĢENĒTIKA
Cistiskā fibroze ASV sastopama apmēram 1 no 3 000 dzīvi dzimušajiem baltajiem un 1 no 17 000 tumšādainajiem bērniem. Aptuvenā sastopamība pasaulē ir atšķirīga - no 1 uz 377 dzīvi dzimušajiem dažās Britānijas daļās līdz 1 uz 90 000 aziātu bērniem Havajā. Vispār CF gēns biežāk sastopams Ziemeļeiropas un Centrāleiropas populācijās.
CF tiek pārmantota autosomāli recesīvi. Ir zināms, ka visas (vairāk nekā 400) gēnu mutācijas, kas izraisa CF sindromu, notiek vienā lokusā 7. hromosomas garajā plecā. CF gēns nodrošina tāda proteīna veidošanos, kurā ietilpst 1 480 aminoskābes un kurš tiek saukts par CF Transmembrānu Regulatoru (CFTR). CFTR ir plaši sastopams elpceļu, gastrointestinālā trakta (ieskaitot aizkuņģa dziedzeri un biliāro sistēmu), sviedru dziedzeru un uroģenitālās sistēmas epitēlijšūnās. CFTR ir jonu kanāla un regulatora funkcijas, kas ir zināmā mērā izmainītas sakarā dažādām mutācijām. Biežāk sastopamā CFTR mutācija, kas sastopama apmēram 70% balto CF pacientu, ir vienas fenilalanīna atliekas trūkšana 508. aminoskābē (DF508). Šī mutācija ir iemesls augstajai CF sastopamībai Ziemeļeiropas populācijās, bet tā ir stipri retāka citās populācijās. Pārējiem pacientiem ir dažādas mutāciju kombinācijas, nevienai no kurām sastopamība nav biežāka par dažiem procentiem, izņemot noteiktās populācijās. Piemēram, W1282X mutācija sastopama 60% Aškenazi ebreju ar CF, bet G542X mutācija ir biežāk sastopama Spānijā.
Saistība starp genotipu un fenotipu tiks aplūkota sadaļā par klīniskajiem simptomiem. Izmantojot 30 visbiežāk sastopamo mutāciju noteikšanu, genotips var tikt noteikts 80-90% amerikāņu ar CF. Citas metodes, kas parasti tiek izmantotas tikai zinātniskās laboratorijās, var tikt izmantotas, lai paaugstinātu genotipu noteikšanu līdz 95-99%. Tomēr šīs zinātniskās metodes pagaidām nevar tikt izmantotas regulārai diagnostikai un skrīningam, un DNS analīze ir visnoderīgākā kā sekundāra diagnostikas metode vai prenatālai diagnostikai, ja vecāku genotipi ir zināmi. DNS analīzes arī tiek plaši izmantotas gēna nesēju noteikšanai CF ģimenēs vai zināmu CF nesēju dzīvesbiedriem. Pēdējā gadījumā neliels risks saglabājas arī ja mutāciju analīze ir negatīva.
Augstā CF gēnu sastopamība tiek hipotētiski saistīta ar rezistenci pret holēru, kas veidojusies laika gaitā. CF slimnieka zarnu epitēlija šūnu, kas ir homozigotas attiecībā uz DF508, kultūrai nav sekretorā efekta no holeras toksīna.
PATOĢENĒZE
Četri ilgstoši novērojumi, kam ir fundamentāla patofizioloģiska nozīme, ir: mukozo sekrētu izvadīšanas traucējumi, minimāls ūdens daudzums mukozajos sekrētos, paaugstināts sāls saturs sviedros un citos serozos sekrētos un hroniskas elpošanas sistēmas infekcijas. Saistība starp šīm atradnēm bija neskaidra līdz astoņdesmito gadu sākumam, kad tika pierādīts, ka CF gadījumos ir lielāka negatīvā potenciālu starpība caur respiratoro epitēliju nekā kontroles objektiem. Atšķirīgas elektriskās īpašības tika atrastas arī sviedru dziedzeru izvadu epitēlijā CF gadījumos. Tālāki pētījumi pierādīja, ka CF gadījumā epitēlijšūnu apikālās membrānas nav spējīgas izdalīt hlorīda jonus, atbildot uz cAMF signāliem, līdz ar to, vismaz elpceļos, caur šīm membrānām tiek absorbēts palielināts nātrija daudzums. Šie defekti var tikt izskaidroti ar epiteliālo šūnu proteīna CFTR disfunkciju.
Pēc CFTR gēna izolācijas un izpētes, kļuva skaidrs, ka cAMF stimulētā hlorīdu pārvade ir paša CFTR funkcija un ka šīs funkcijas trūkst epitēlija šūnās, kurās CFTR ir notikušas kāda veida mutācijas. CFTR mutācijas var iedalīt 4 grupās, kaut arī tās nav pilnīgi precīzas: I, defektīva CFTR produkcija sakarā ar priekšlaicīgiem transkripcijas pārtraukšanas signāliem; II, defektīva CFTR veidošana un nokļūšana apikālajā membrānā (piem., DF508); III, traucēta hlorīdu kanāla regulēšanas funkcija sakarā ar CFTR fosforilācijas vai ATF saistīšanas mutācijām; IV, traucēta hlorīdu pārvade sakarā ar mutācijām CFTR membrānu šķērsojošos domēnos, kas veido hlorīdu kanālu.
Domājamā elpceļu epitēlija patfizioloģija ietver nespēju izdalīt sāļus un sekundāri - izdalīt ūdeni uz palielinātas sāļu un ūdens reabsorbcijas fona. Tā iznākums ir nepietiekams ūdens daudzums uz elpceļu virsmas. Elpceļu sekrēts kļūst viskozāks un elastīgāks (staipīgs) un to grūtāk izvadīt ar mukociliārā un citu mehānismu palīdzību. Šie sekrēti uzkrājas elpceļos- sākot ar bronhiolām-, tos nosprostojot. Gaisa plūsmas obstrukcija bronhiolu līmenī ir agrīnākais novērojamais respiratorās sistēmas klīniskais simptoms.
Pamatojoties uz zināšanām par neadekvātu ūdens izdali aizkuņģa dziedzerī, šķiet, ka līdzīgi patfizioloģiski procesi notiek arī aizkuņģa dziedzera izvados un žultsceļos, novedot pie sekrētu sabiezēšanas un obstrukcijas. Tā kā sviedru dziedzeru izvadu šūnu funkcija ir drīzāk adsorbēt nekā izdalīt hlorīdus, sāls no izotoniskajiem primārajiem sviedriem netiek atgūts, bet nokļūst uz ādas; hlorīdu un nātrija līmeņi līdz ar to ir palielināti.
Hroniskas infekcijas CF gadījumā ir lokalizētas elpceļu endobronhiālajās telpās. Visticamākais infekcijas izskaidrojums ir procesu kopums, kas sākas ar nespēju pilnīgi izvadīt inhalētās baktērijas, turpinās ar persistējošu kolonizāciju un elpceļu sienu iekaisīgu reakciju. Šie procesi sākotnēji notiek sīkajos elpceļos, iespējams tādēļ, ka no tiem ir grūtāk izvadīt izmainīto sekrētu. Hronisks bronhiolīts un bronhīts ir sākotnējie plaušu simptomi, bet dažu mēnešu- gadu laikā elpceļu sienu strukturālo izmaiņu rezultātā veidojas bronhiolektāzes un bronhektāzes.
Pie elpceļus traumējošajiem faktoriem pieder neitrofīlu izdalītās vielas un imūnreakciju produkti. Uz plaušu slimības fona infekcija var iekļūt līdz peribronhiālajai plaušu parenhīmai. Dažādi iekaisuma produkti, ieskaitot proteāzes, izraisa krēpu hipersekrēciju, kas raksturīga hroniskām elpceļu slimībām.
Atradne, kas pagaidām nav izskaidrota, ir Staphylococcus aureus un Pseudomonas aeruginosa, divu organismu, kas reti inficē citu personu plaušas, kolonizācijas dominēšana elpceļos. Pastāv hipotēze, ka CF gadījumā elpceļu epitēlijšūnas vai surfaktants rada labvēlīgus apstākļus šo organismu iekļūšanai. Vēl viena mīkla ir P. aeruginosa spējas veikt mukoīda transformāciju elpceļos CF gadījumā.
Kaut arī celulārajā imunitātē var rasties funkcionāli defekti, CF gadījumā imūnā sistēma pamatos ir neskarta.
PATOLOĢIJA
Būtiskas izmaiņas tiek konstatētas orgānos, kuri izdala mukozus sekrētus.
Agrīnākais patoloģiskais bojājums plaušās ir saistīts ar bronhiolītu (t.i., mukozs sastrēgums un sīko elpceļu sienu iekaisīga reakcija). Ar laiku sekrēta uzkrāšanās un iekaisums pāriet arī uz lielākiem elpceļiem (bronhīts). Kausveida šūnu hiperplāzija un zemgļotādas dziedzeru hipertrofija ir hipersekretorā stāvokļa, kas visticamāk ir atbilde uz hronisku elpceļu infekciju, būtiskie rādītāji. Organismi ir ieslēgti endobronhiālajā telpā; invazīva bakteriāla infekcija nav raksturīga. Ilgstošas slimības gadījumā rodas elpceļu destrukcijas pazīmes- bronhiolāra obliterācija, bronhiolektāzes, bronhektāzes. Elektronmikroskopiski elpceļu virsma nav izmainīta, izņemot vietas, kurās vērojama zvīņveida šūnu metaplāzija. Plaušu slimībai progresējot, bieži sastopamas bronhektātiskas cistas un emfizematozas bullas, visbiežāk tiek skartas augšējās daivas. Paplašinātās gaisa telpas var izraisīt pneimotoraksu. Intersticiāli bojājumi nav raksturīgi, kaut gan reizēm konstatē fibrozi. Bronhiālās artērijas ir paplašinātas un izlocītas, radot asiņošanas risku bronhektātiskajos elpceļos. Mazajās plaušu artērijās reizēm konstatē mediālu hipertrofiju, kas varētu būt saistīta ar sekundāru pulmonāru hipertensiju.
Deguna blakusdobumi ir pildīti ar sekrētu, gļotāda satur hiperplastiskus un hipertrofiskus sekretoros elementus. Ir aprakstīti polipoīdi bojājumi sinusos, kaulu erozijas. Deguna gļotāda var saturēt iekaisuma šūnas, var
būt tūskaina un veidot lielus vai multiplus polipus.
Aizkuņģa dziedzeris parasti ir mazs, reizēm cistisks, bieži sekcijā ir grūti atrodams. Zīdaiņiem acinusi un izvadi bieži ir izstiepti un pildīti ar eozinofīlu materiālu. 85 - 90% pacientu bojājums progresē līdz aizkuņģa dziedzera audu aizvietošanai ar fibrozajiem audiem un taukiem. Reizēm vēdera pārskata rentgenogrammā konstatē kalcinātus. Langerhansa saliņās ir normāls daudzums b šūnu, tomēr otrajā dzīves dekādē tajās var parādīties fibroze.
Zarnu traktā konstatē minimālas izmaiņas. Barības vada un divpadsmitpirkstu zarnas dziedzeri bieži ir pildīti ar mukozu sekrētu. Apendiksa un taisnās zarnas kriptas var būt dilatētas un piepildītas ar sekrētu.
Fokāla biliāra ciroze sakarā ar intrahepatisko žultsvadu blokādi agrīnā vecumā nav raksturīga, tomēr reizēm tā ir iemesls prolongētai jaundzimušo dzeltei. Šis bojājums pastiprinās ar laiku un sekcijā tiek atrasts vairāk kā 25% pacientu. 30% pacientu ir aknu taukainā infiltrācija. Bieži novēro sastrēgumu aknās sakarā ar cor pulmonale. Žultspūslis var būt hipoplastisks un pildīts ar mukoīdu materiālu, nereti tajā ir akmeņi. Epitēlija slānī bieži vērojama mukoza metaplāzija. Ir novērota arī žults izvada atrēzija un kopējā žultsvada distāla stenoze.
Siekalu dziedzeru sekrēcija arī parasti ir pastiprināta, izvadi ir piepildīti un paplašināti.
Dzemdes kakla dziedzeri ir pildīti gļotām, liels gļotu daudzums uzkrājas dzemdes kakla kanālā. Pusaudzēm un jaunām sievietēm mēdz būt endocervicīts. Vairāk kā 95% vīriešu sēklinieka piedēklis, vas deferens un sēklas pūslīši ir obliterēti vai atrētiski.
Ģeneralizēta amiloidoze tiek aprakstīta reti.
